FEGATO
Cirrosi
La cirrosi è una malattia cronica degenerativa in cui le cellule epatiche chiamate epatociti vengono distrutti e sostituiti da tessuto fibroso. In sostanza il fegato perde gradualmente la sua struttura, assume un aspetto nodulare, tende a rimpicciolirsi, perde gran parte delle sue funzioni metaboliche. In genere si manifesta tra i 50 e 70 anni e colpisce prevalentemente il sesso maschile.
Le principali cause sono:
Malformazioni e malattie ereditarie
Malattie autoimmuni
Epatiti infettive
Epatiti da farmaci e sostanze tossiche
Steatosi epatica non alcoolica
Steatosi epatica alcoolica
Forme secondarie a patologie cardiovascolari come lo scompenso cardiaco, pericardite , trombosi delle vene sovraepatiche.
I fattori che determinano l’evoluzione del fegato verso un quadro di cirrosi sono molto complessi ed ancora adesso abbiamo tante dubbi su come la malattia evolve. Mi rendo conto che è un argomento molto complesso e di difficile comprensione per cui cercherò di semplificarlo per quanto sia possibile. Probabilmente pochi lettori riusciranno a capire la complessità della cirrosi per cui consiglio di passare direttamente al capitolo della sintomatologia, diagnosi e terapia. Spero che però sia utile a qualche studente di medicina.
Le tre componenti principali che determinano la cirrosi sono:
le varie situazioni patologiche, che agiscono spesso in modo diverso, determinando una necrosi epatocitaria;
la distruzione di gran parte del lobulo epatico comporta un collasso dello stroma che non è altro che la struttura portante dello stesso.
Il tentativo del fegato di rigenerarsi che produce cinque eventi:
1) Una rigenerazione epatica eccessiva e disordinata in quanto lo stroma ha perso la sua struttura. Questo porta alla formazione di noduli epatici micro e macro nodulari costituiti da epatociti aumentati di volume che per pressione comprimono le strutture vascolari. Inoltre i noduli sono costituiti da cellule epatiche sofferenti che non sono in grado di effettuare un normale lavoro metabolico e che producono anche un aumento di sostanze vasoattive.
La rigenerazione epatica è il primo fattore di genesi dell’ipertensione portale.
2) Un eccesso di produzione di collagene in piccola parte dovuta ai fibroblasti, ma soprattutto ad opera delle cellule stellate o cellule di Ito. Queste in condizioni normali, sono deputate all’immagazzinamento di vitamina A, lipidi e sostanze liposolubili e modulano il flusso dei sinusoidi(strutture vascolari del fegato). A seguito di stimoli legati all’infiammazione cronica le cellule stellate vengono attivate da citochine e interleuchine prodotte da cellule infiammatorie, cellule di Kupffer e piastrine per cui: 1) aumentano di numero,2) perdono i granuli di vitamina A, 3) assumono un aspetto simile ai fibroblasti che producono collagene e actina. L’eccesso di produzione del collagene è un tentativo di ricreare uno stroma compatibile ma in realtà porta a:
creazione di setti di fibrosi tra i lobuli epatici e negli spazi porto-portali e porto-cavali;
sostituzione delle cellule necrotizzate con tessuto fibrotico.
inglobamento degli epatociti in strutture disordinate nodulari dette noduli di rigenerazione;
deposito anomalo di collagene negli spazi di Disse e in particolare sui sinusoidi fenestrati presenti in questi spazi. Il collageno prodotto “tappa le fenestrature” determinando un fenomeno chiamato “capillarizzazione dei sinusoidi” che impedisce ad alcune macromolecole come l’albumina di trasferirsi dall’epatocita al sangue mentre riescono a diffondersi normalmente le micromolecole e l’acqua. Questa modifica strutturale dei sinusoidi li trasforma in veri capillari.
Un eccesso di produzione di collagene è il secondo fattore di genesi dell’ipertensione portale.
3) Un’alterazione grave delle strutture vascolari intraepatiche: Ricordiamo che il fegato normale presenta capacità di accogliere un grande volume ematico, come dopo un pasto, senza che la pressione portale aumenti in modo significativo. Le afferenze vascolari sono rappresentata per
2/3 dal flusso venoso del sistema portale (nasce dalla convergenza delle tre vene principali addominali: la vena splenica, la vena mesenterica superiore e la vena mesenterica inferiore, entrambe ricche di prodotti della digestione), che però viene regolato a monte dalle esigenze metaboliche degli organi e in particolare dall’efflusso splenico, pancreatico(meno importante) e mesenterico. Il sistema portale viene attraversato da circa un litro di sangue al minuto;
1/3 dal flusso arterioso dell’arteria epatica che trasporta sangue ossigenato prelevato direttamente dall’aorta. Viene regolato direttamente dal fegato e cosa fondamentale si adegua alle variazioni del flusso portale garantendo un flusso vascolare epatico costante (Hepatic Artery Buffer Response) per cui nel caso di una riduzione del flusso venoso portale aumenta quello arterioso.
Il sistema venoso portale e arterioso epatico condividono il sistema sinusoidale del fegato che è un insieme di strutture vascolari a parete sottile, lume ampio, di aspetto tortuoso, localizzati alla periferia del lobulo epatico a formare una struttura simile ad una rete. Esse convogliano il sangue dalle diramazioni dell’arteria epatica e della vena porta, anche esse collocate alla periferia del lobulo, verso la vena centrolobulare che è collegata al sistema delle vene sovraepatiche e successivamente alla vena cava inferiore. I sinusoidi presentano fenestrature ovvero dei pori per il passaggio di molecole dalle cellule epatiche al sangue e sono costituite da cellule endoteliali e cellule di Kuppfer (appartengono al sistema dei monociti/macrofagi) dotate di una spiccata attività fagocitaria e dalla capacità di produrre citochine (tra cui la più importante è il TNF -Tumor Necrosis Factor–), responsabili dell’attivazione delle cellule di Ito che perdono i granuli di vitamina A e cominciano a sintetizzare collagene e actina trasformandosi in simil-fibroblasti. Lo spazio interposto tra le cellule endoteliali dei sinusoidi e gli epatociti viene chiamato Spazio di Disse. In questo spazio si trovano:
le fibre collagene che rappresentano la trama di supporto dei sinusoidi;
il plasma che passa attraverso le fenestrature dei sinusoidi;
i prodotti che l’epatocita rilascia per raggiungere la componente vascolare sempre attraverso le fenestrature come glucosio, lipoproteine, proteine.
Cellule stellate di Ito che accumulano nel loro citoplasma lipidi e sostanze liposolubili come la vitamina A e modulano il flusso sanguigno sinusoidale.
Le cellule endoteliali, le cellule di Kupffer e le cellule stellate attivate contengono filamenti, tubuli e proteine contrattili che suggeriscono la presenza di attività contrattile di queste cellule. Probabilmente in risposta ad agenti vasoattivi si contraggono e si rigonfiano nel sinusoide partecipando alla regolazione del tono vascolare.
La componente venosa e arteriosa in un soggetto normale si compensano mentre nel cirrotico si verifica una profonda disorganizzazione della struttura vascolare intraepatica che porta ad un aumento del tono vascolare. La sua origine dipende in parte dalla fibrosi capace di provocare:
Una fibrosi periportale che produce una rarefazione e distorsione delle venule portali intraepatiche di calibro più grande creando un blocco pre-sinusoide;
Un deposito di collagene negli spazi di Disse, quasi a creare una membrana impermeabile, che determina un blocco sinusoidale;
Una compressione e collassamento delle venule più fini presenti alla periferia dei lobi di rigenerazione creando un blocco post-sinusoidale.
Probabilmente però la sua origine non è legata solamente alla progressiva trasformazione della struttura epatica ma anche ad uno squilibro locale nella produzione di vasocostrittori e vasodilatatori nei vasi intraepatici.
Le cellule endoteliali dei sinusoidi sono le principali produttrici di tali sostanze che in condizioni normali garantiscono un normale tono vascolare mentre nel cirrotico la loro funzione viene compromessa provocandone una produzione anomala. In sintesi possiamo avere:
Una riduzione dei vasodilatatori:
Ossido Nitrico: prodotto da un enzima delle cellule endoteliali sotto forma di eNOS, rappresenta un potente vasodilatatore. Nella cirrosi appare ridotto probabilmente perchè esiste una riduzione della risposta vasodilatatrice all’ossido nitrico o forse per una scarsa produzione o per accentuata degradazione. La sua diminuzione determina anche un aumento della trombogenesi con possibili trombosi portali o intraepatiche, in quanto l’ossido nitrico, in condizioni normali, inibisce l’aggregazione, l’adesione e l’attivazione piastrinica mettendo le piastrine in una condizione di riposo e mantenendo la natura anti-adesiva dell’endotelio sopprimendo specifiche molecole di adesione. Inoltre elimina i radicali liberi dell’ossigeno proteggendo l’endotelio da stress ossidativo. Ricordiamo però che nella cirrosi l’ossido nitrico nei distretti splancnici e in genere a livello sistemico appare notevolmente aumentato svolgendo un ruolo chiave nella creazione di uno stato circolatorio iperdinamico fattore importante nel quadro di Ipertensione portale.
Monossido di Carbonio: è una molecola gassosa avente la capacità di rilasciare le cellule muscolari lisce delle pareti vascolari. E’ un prodotto del catabolismo dell’emoglobina e a livello dei sinusoidi probabilmente agisce dilatando i sinusoidi attraverso una decontrazione delle cellule stellate.
Prostaciclina: prodotta dalle cellule endoteliali e dalle cellule muscolari lisce vascolari. Ha un ruolo secondario rispetto all’ossido nitrico.
Aumento dei vasocostrittori:
Endoteline: ne esistono 4 isoforme di cui la ET-1 è il più potente vasocostrittore. Viene prodotto dall’endotelio sinusoidale e dalle cellule stellate. In corso di cirrosi è notevolmente aumentato anche perché i suoi recettori (ET-A e ET-B) risultano più sensibili favorendo la contrazione delle cellule muscolari lisce dei vasi e la contrazione cellulare.
Prostaglandine e trombossano: derivano dagli acidi grassi essenziali tra cui il più importante è l’acido arachidonico.
In sintesi possiamo dire che i fattori importanti sono l’ossido nitrico per la vasodilatazione e le endoteline per la vasocostrizione con probabile prevalenza di queste ultime nella cirrosi favorendo quindi la fase di vasocostrizione intraepatica.
L’aumento del tono vascolare intra-epatico legato alla grave alterazione delle strutture vascolari è il terzo fattore che genera ipertensione portale.
4) Un’ angiogenesi produce nuovi vasi all’interno della capsula fibrosa che riveste i noduli e che come caratteristica hanno un drenaggio venoso di volume relativamente basso e una elevata pressione che non può trasportare così tanto sangue quanto ne viene trasportato nella normalità.
5) Creazione di shunt patologici tra il circolo portale ed il circolo sistemico dovrebbero avere il compito di decomprimere il circolo portale quando insorgono difficoltà di circolo sia per meccanismi ostruttivi che per aumento di flusso. Derivano da connessioni anastomotiche pre-esistenti. In realtà gli shunts porto-sistemici non sono in grado di risolvere lo stato ipertensivo che invece tende a mantenersi invariato e in alcuni casi addirittura si aggrava. Inoltre il bypassare il fegato determina l’immissione nel circolo sistemico di sostanze non adeguatamente metabolizzate dal fegato con comparsa del quadro di encefalopatia epatica.
L’aumento di flusso in queste strutture vascolari determina la formazione di varici. Le più importanti sono:
Varici esofago-gastriche: sono rappresentate dalle varici esofagee del terzo inferiore dell’esofago e gastriche in particolare del fondo in sede paracardiale. Nascono dalla vena gastrica di sx e dalle vene gastriche brevi collegate alla vena porta. Sono importanti in quanto spesso causa di rotture e partecipano attivamente sopratutto quelle gastriche alla genesi dell’encefalopatia porto-sistemica.
Varici emorroidarie: originano dal sangue della vena mesenterica che defluisce nei plessi emorroidari superiori, medi e inferiori e da qui verso le vene ipogastriche e poi verso la vena cava inferiore. I plessi emorroidari una volta formatisi sono costantemente dilatati con scarsa risposta a qualsiasi terapia e facile rottura.
Varici duodenali: abbastanza rare ma di notevole gravità clinica. Sono tipiche della cirrosi alcoolica.
Circoli venosi periombelicali: in casi rari danno origine al cosiddetto “caput medusae” sulla cute addominale in sede paraombelicale.
Sistema di Retzius: sono vene della parete posteriore dell’addome e in particolare dell’intestino. In condizioni normali il sangue venoso defluisce nel reticolo delle vene superficiali della parete addominale con un percorso che và dall’alto verso il basso. In corso di cirrosi con presenza di ascite importante, il reticolo cutaneo si sviluppa in modo eccessivo con creazione di un deflusso venoso dal basso verso l’alto per compressione della vena cava inferiore.
La cirrosi si distingue in due stadi: La cirrosi compensata che decorre spesso in modo asintomatica per molto tempo, tanto che viene scoperta in occasione di una serie di controlli generici e i sintomi compaiono solo quando si arriva alle complicanze.
Quando compaiono i primi sintomi spesso siamo già in una fase avanzata di cirrosi scompensata con relativa comparsa di quadri complessi legati soprattutto alla formazione di un quadro definito Ipertensione Portale.
Ipertensione portale: La sua genesi è ancora incerta e probabilmente intervengono più fattori. Allo stato attuale abbiamo varie teorie che cercano di spiegare la sua origine senza mai dare una risposta completa. In genere compare quando il gradiente venoso porto-epatico >5 mmHg dove questo valore è la stima della differenza tra la pressione portale e la pressione delle vene sovraepatiche/vena cava inf.
Si manifesta come conseguenza di:
un aumento delle resistenze al flusso portale intraepatico che come abbiamo già descritto precedentemente sono per il 70% legate a fattori meccanici e/o strutturali e per il 30% a fattori emodinamici.
dall’aumento del flusso venoso portale detta circolazione iperdinamica che rappresenta un fattore importante sia nella genesi ma soprattutto nel mantenimento dell’ipertensione portale.
L’ipertensione portale determina importanti effetti emodinamici non solo in addome ma anche a livello sistemico con coinvolgimento del cuore (cardiomiopatia cirrotica), del polmone (sindrome epato-polmonare e ipertensione epato-polmonare) e del cervello (encefalopatia porto-sistemica).
Precisiamo innanzitutto che nella cirrosi il flusso portale rappresenta il sangue totale che defluisce nella circolazione portale e non il flusso della vena porta che spesso appare ridotto per la presenza di shunt porto-sistemici. L’aumento del flusso portale è determinato da una vasodilatazione periferica mesenterica e splancnica secondaria a una riduzione delle resistenze arteriolari. Questo fenomeno è legato sia ad un difettoso funzionamento delle cellule endoteliali e delle cellule muscolari lisce delle arteriole in risposta ai vari vasocostrittori circolanti sia sopratutto ad un eccesso di produzione di ossido nitrico da parte delle cellule endoteliali vascolari in particolare della milza (aumento dell’eNOS).
Molto probabilmente la stimolazione endoteliale a produrre ossido nitrico è legata a delle endotossine di origine intestinale come la citochina TNF-a che evidenziano uno stretto legame tra l’infiammazione intestinale presente nelle cirrosi e circolazione iperdinamica.
Il tutto probabilmente è correlato ad una profonda modifica del microbiota dell’intestino.
L’ aumento del sangue sequestrato dalla milza fa si che l’organo si ingrandisca in modo eccessivo manifestando la cosiddetta splenomegalia. Il sequestro sanguigno determina:
la riduzione del volume ematico circolante sistemico;
una riduzione della pressione arteriosa media;
un incremento compensatorio della portata cardiaca per aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità.
Si crea un un quadro di ipovolemia sistemica. L’ipovolemia sistemica attiva i barocettori e i recettori di volume che a loro volta attivano:
il sistema simpatico;
il sistema renina-angiotensina-aldosterone;
il sistema vasopressina;
il sistema endoteline.
Il tutto determina un aumento della vasocostrizione renale , muscolare e cerebrale .
L’azione principale dei fattori neuroendocrini e vasoattivi endogeni avviene sopratutto a livello renale dove si verifica una riduzione del filtrato glomerulare con relativo incremento dei livelli circolanti di creatinina, ma in modo più importante, una ritenzione di sodio e acqua libera legata ad una loro azione a livello del tubulo contorto prossimale renale (per effetto dell’ipertono simpatico), del tubulo contorto distale (per effetto dell’aldosterone) e a livello del tubulo collettore (per effetto della vasopressina). Il quadro porta con il tempo ad un progressivo danno renale con relativa insufficienza . Questo evento viene definito Sindrome Epato-renale.
L’aumento dell’acqua corporea totale nei confronti del Na+ determina una iponatremia da diluizione.
Nel cirrotico compensato questo quadro tende a compensarsi anche se con fatica grazie all’attivazione dei fattori ad azione vasocostrittiva. mentre nella forma scompensata i meccanismi non riescono ad essere efficienti, per una accentuata produzione di vasopressina e ridotta sintesi di prostaglandine ad azione vasodilatante (PGE2 e PGI2),per cui compaiono una serie di manifestazioni tra cui la più importante è l’ASCITE.
L’Ascite: è la situazione più frequente nella cirrosi scompensata ed indica in genere una prognosi spesso negativa. Si tratta di un accumulo eccessivo di liquido nella cavità peritoneale presente tra le due membrane della sierosa di cui una riveste l’interno della parete addominale, l’altra i visceri dell’addome. In condizione di normalità esiste una piccola falda fisiologica che alle indagini appare invisibile. In alcune malattie che determinano un aumento della pressione della vena porta aumenta in modo anomalo. Oltre che nella cirrosi si può manifestare anche nelle forme di epatiti virali molto violente, nelle neoplasie che provocano metastasi in addome e in particolare nel fegato, nello scompenso cardiaco, nella sindrome nefrosica, in alcune forme di peritonite batterica, nelle gravi forme di malassorbimento intestinale, nella pancreatite, nella tubercolosi e altre patologie meno frequenti.
L’ascite è il risultato di alcune situazioni:
L’ipertensione portale determina un aumento della pressione idrostatica all’interno dei sinusoidi epatici che non possedendo un meccanismo di autoregolazione, sono molto permeabili e non sono in grado di impedire il passaggio di liquidi a componente proteica (sopratutto albumina) dal plasma all’interstizio (il cosiddetto spazio di Disse). Normalmente il liquido trasudato viene convogliato verso il sistema linfatico. Purtroppo gli spazi interstiziali sono limitati come capienza per cui se viene superata la capacità drenante della rete linfatica, la linfa non si accumula nel fegato ma trasuda al di fuori di esso raccogliendosi nel cavo peritoneale.
I capillari intestinali e splancnici non sono permeabili alle proteine come i sinusoidi epatici per cui l’aumento della pressione idrostatica determina la produzione di linfa a basso contenuto proteico. Solo nelle fasi avanzate della cirrosi aumenta la permeabilità alle proteine.
La compromissione epatica porta ad una riduzione della sintesi proteica, inclusa quella relativa all‘albumina che viene prodotta solo dal fegato; trattasi della più importante proteina plasmatica, che da sola è responsabile dell’80% della pressione colloido-osmotica del sangue. Ricordiamo che l’albumina assolve a queste funzioni:
Mantiene in equilibrio la pressione colloido-osmotica garantendo un’ adeguata regolazione degli scambi idrici tra capillari e liquidi del tessuto interstiziale presente tra una cellula e l’altra dei tessuti. Un grammo di albumina è in grado di richiamare nel sangue diciotto grammi di acqua;
Rappresenta una importante riserva di aminoacidi che in caso di necessità l’organismo potrà utilizzare;
Trasportatore di sostanze importanti come acidi grassi liberi, ormoni steroidei, bilirubina, vitamine, farmaci e prodotti di degradazione a livello ematico( in genere questi ultimi vengono convogliati verso il rene);
Come tale l’albumina favorisce il passaggio di acqua dal liquido interstiziale ai capillari;
Nella cirrosi l’ipoalbuminemia porta alla formazione di Edemi declivi che si manifestano per un abbondante passaggio al contrario di liquidi nei tessuti interstiziali in particolare agli arti inferiori ed ascite addominale per accumulo di liquidi negli spazi intercellulari.
Una delle complcanze dell’ascite è la Peritonite Batterica spontanea. Trattasi di una infezione spontanea batterica in assenza di patologie chirurgiche che indicherebbero una forma secondaria al passaggio di batteri Gram-negativi come l’Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae e Gram-positivi come lo Streptococcus pneumoniae. Questo evento è collegato alla profonda modificazione del microbioma intestinale e della capacità di questi batteri di superare facilmente le barriere intestinali compromesse dalla malattia.
SINTOMATOLOGIA
Possiamo dire in sintesi che l’alterazione del fegato nella cirrosi con i suo complessi meccanismi produce dal punto di vista sintomatologico una serie di manifestazioni quali:
Ipertensione portale: come già spiegato è in grado di determinare:
ascite: ovvero la raccolta di liquido nella cavità peritoneale. Il paziente presenta un aumento di volume simmetrico dell’addome. Quando la distensione appare notevole si nota sulla parete addominale una dilatazione dei plessi venosi cutanei che si accentuano sopratutto in sede peri-ombelicale dando la cosiddetta immagine “Caput Medusae”.
Il paziente si presenta notevolmente stanco con perdita dell’appetito e tende a presentare un globale dimagrimento che accentua in modo notevole l’immagine dell’addome disteso. All’esame semeiologico il medico nota alla percussione dell’addome un suono ottuso dove è presente ascite che varia a seconda del decubito in cui viene posto il paziente.
Splenomegalia;
Presenza di “Fetor Hepaticus” ovvero respiro maleodorante e dolciastro che è secondario al passaggio nella circolazione sistemica di composti solforati volatili e chetoni di provenienza intestinale.
Varici che ovviamente interessano il distretto addominale : provocano spesso emorragie con quadri di ematemesi o melena ;
Sindrome epato-renale: clinicamente si manifesta con:
marcata vasocostrizione renale che determina una riduzione del filtrato glomerulare e relativa insufficienza renale;
riduzione delle resistenze arteriolari sistemiche che determinano una ipotensione arteriosa.
Normalmente nel cirrotico ben compensato è sempre presente un quadro di insufficienza renale che si evidenzia con un’ alterazioni dei parametri ematici di creatinina e azotemia. Nelle forme piu’ gravi invece i sintomi sono: diminuzione del volume delle urine, urine di colore scuro, aumento dell’ascite, ittero, alterazione dello stato mentale, spasmi muscolari, riduzione della capacità nutritizia,nausea, vomito, eritema palmare alle mani.
Esiste una forma molto rapida detta “tipo 1” che porta in poche settimane alla morte del paziente. Il “tipo 2” presenta una progressione più lenta e può provocare il decesso dopo circa sei mesi se non viene effettuata adeguata terapia farmacologica e in alcuni casi è necessario un trapianto di fegato.
- Cardiomiopatia cirrotica:
trattasi di una complicanza legata alla sindrome epato-renale di cui spesso è sia causa che effetto. In genere si manifesta un aumento dell’efflusso cardiaco di base, la riduzione della forza di contrazione sistolica o il rilascio diastolico in risposta a stress (attività fisica, interventi chirurgici, emorragie, alcune terapie farmacologiche), anomalie della conduzione elettrica (allungamento dell’intervallo Q-T). Nella maggior parte dei casi, la disfunzione diastolica precede la disfunzione sistolica, che tende a manifestarsi solo in condizioni di stress. I sintomi in genere sono la dispnea e gli edemi in particolare agli arti inferiori.
Sindrome epato-polmonare e ipertensione epato-polmonare;E’ la conseguenza della formazione di microscopiche dilatazioni artero-venose intrapolmonari secondarie a ipertensione portale. Le dilatazioni vascolari provocano un’esagerata perfusione rispetto alla ventilazione, causando ipossia, in particolare perché i pazienti hanno un’aumentata gittata cardiaca derivante dalla vasodilatazione sistemica.(ipertensione polmonare) Le lesioni spesso si localizzano alle basi polmonari provocando dispnea e ipossia sia in piedi che seduto , mentre il tutto migliora durante la posizione supina. Talvolta compare un idrotorace.
Encefalopatia porto-sistemica legata a:
una neurotossicità diretta delle sostanze di origine intestinale che bypassano il fegato tramite gli shunt (esempio l’ammoniaca prodotto di degradazione degli aminoacidi e dalla mancata degradazione dell’urea a livello renale);
ad una alterazione della neurotrasmissione .La sua genesi è legata, a livello cerebrale , ad un aumento degli aminoacidi ramificati (fenilalanina, triptofano, tirosina) che non vengono metabolizzati dal fegato malato e ad una riduzione degli aminoacidi aromatici che vengono utilizzati invece a scopo energetico. La conseguenza è che dal triptofano viene prodotta serotonina che è un neurotrasmettitore inibitorio. Inoltre si verifica un’ impedimento alla formazione di catecolamine a favore di amine meno efficaci come octopamina, fenil-etilamina ovvero dei falsi neurotrasmettitori. In conclusione vengono favoriti i neurotrasmettitori inibitori a scapito di quelli eccitatori.
probabilmente interviene anche una maggiore attività del sistema acido γ-amminobutirrico (GABA) per cui la fornitura di energia alle cellule cerebrali viene diminuita tanto da generare quasi un edema cerebrale.
è stata avanzata l’ipotesi che altre sostanze siano implicate nell’encefalopatia epatica come i mercaptani (prodotto derivato dalla metabolizzazione della metionina) , acidi grassi a catena corta e fenolo, ma non abbiamo dati certi in merito.
I sintomi sono collegati ai Criteri di West Haven che li divide in quattro stadi:
Stadio 1: il paziente manifesta minima perdita della consapevolezza con moderata confusione e una lieve mancanza di attenzione. Alternanza di euforia ed ansia che talora evolve in depressione. Sono presenti disturbi del sonno con spesso incubi notturni e relativa sonnolenza diurna. Diminuzione della capacità di fare semplici calcoli matematici.
Stadio 2: compare un disorientamento temporo-spaziale. Spesso si manifesta un cambiamento di personalità e un peggioramento della sonnolenza. Compare letargia e apatia. Sono presenti amnesie e un rallentamento della risposta agli stimoli esterni con presenza di episodi di disubbidienza. Presenza di Flapping tremor(tremore sporadico delle mani)
Stadio 3: il paziente presenta confusione mentale con presenza di un comportamento bizzarro e scatti improvvisi e ingiustificati di rabbia. Uso di un linguaggio incomprensibile. La sonnolenza è elevata ed è presente una irritabilità persistente.
In questa fase della malattia, l’esame obiettivo rivela la presenza di tic involontari di uno o più muscoli(mioclono) e del segno di Babinski (ovvero un movimento anomalo dell’alluce del piede scatenato da una stimolazione particolare a livello della pianta del piede).Stadio 4: il malato entra in coma e manca qualsiasi risposta ad alcun stimolo esterno.
Le cause precipitanti che inducono la genesi dell’encefalopatia porto-sistemica possono essere:
Febbre;
Stipsi;
Eccessivo apporto di proteine alimentari in particolare la carne;
Emorragie gastrointestinali;
L’uso di farmaci sedativi come le benzodiazepine;
Lo squilibrio idro-elettrolitico dovuto ad un eccessivo uso di diuretici, diarrea o vomito che producono la cosiddetta alcalosi metabolica.
Ridotta funzione delle cellule epatiche: la perdita delle normale capacità metabolica del fegato indubbiamente determina un’alterazione di una serie di fattori:
Globale carenza delle vitamine e minerali in genere per scarso assorbimento.
Alterazione della coagulazione con conseguente tendenza alla comparsa di fenomeni emorragici per:
Ridotta sintesi dei fattori della coagulazione ed in particolare del fattore II, VII, IX, X;
Ridotta produzione della vitamina K come conseguenza della stasi biliare;
Maggiore consumo dei fattori della coagulazione;
Ridotta clearance dei fattori della coagulazione attivati;
Alterazione del sistema emopoietico : riduzione delle piastrine (trombocitopenia) riduzione dei globuli bianchi( leucopenia) riduzione dell’emoglobina (anemia) con presenza di macrocitosi o microcitosi dei globuli rossi.
Lo stravolgimento cellulare intraepatico determina una compromissione dei canali biliari con presenza spesso di Ittero da stasi.
Alterazioni ormonali e metaboliche: colpisce in particolari i maschi mentre nelle donne i disturbi si limitano spesso alla presenza di acne e irsutismo sopratutto nelle giovani:
Ridotta sintesi del Testosterone con diminuzione della quota libera non legata alle proteine del sangue con conseguente:
ipotrofia dei testicoli;
diminuzione della libido e dell’erezione;
alterazione del liquido seminale con frequente sterilità;
riduzione della massa muscolare;
Ridotta clearance degli estrogeni:
diminuzione dei peli;
ginecomastia (in particolare nelle cirrosi alcooliche)
comparsa di spider naevi soprattutto al torace o alle braccia, caratterizzati dalla comparsa di arteriole con piccole diramazioni con una caratteristica forma a “ragno” e di eritema palmare dovuti sia ad un aumento degli ormoni “femminili” come l’estradiolo sia per una diminuita degradazioni di tali ormoni da parte del fegato.
Alterazioni del pancreas: la prevalenza del diabete nella cirrosi appare molto più elevata rispetto alla popolazione generale. E’ un diabete tipo II dovuto alla resistenza all’insulina nei tessuti periferici.
Alterazione delle strutture osteo-articolari: in genere compare osteoporosi con carenza di vitamina D sia per malassorbimento che per mancata produzione epatica della vitamina.
Unghie bianche di Terry: Spesso nella cirrosi le unghie di mani e piedi appaiono bianche e nella parte finale è evidente una striscia rosa.
Cancrocirrosi.
DIAGNOSI
- Anamnesi che indaga sui sintomi e sulle eventuali cause che portano ad un quadro di cirrosi tra cui la valutazione sull’uso non corretto di alcoolici ed eventuali pregresse infezioni epatitiche.
Indagini di laboratorio come test di funzionalità epatica , test di coagulazione, test sierologici per cause virali, emocromo con sideremia e ferritina, esami di funzionalità renale, ammoniemia, alfa-fetoproteina per monitorare l’eventuale evoluzione verso una cancrocirrosi, elettroforesi proteica, immunoglobuline, elettroliti sierici, esame urine.
Indagini strumentali come:
ecografia addome, TAC e RMN addome permettono di valutare la presenza di epatomegalia , splenomegalia, nodularità epatiche, margini epatici irregolari, presenza di ascite, individuazione di lesioni focali, presenza di trombosi portale, presenza di circoli venosi collaterali.
La EGDS è importante per la valutazioni delle varici esofagee e gastriche.
Elastosonografia effettuata con il Fibroscan che permette di effettuare una stadiazione della cirrosi.
Tecniche invasive:
Biopsia epatica: rappresenta una importante metodica per una precisa valutazione della cirrosi. Non sempre si può effettuare sopratutto se il paziente presenta importanti alterazioni della coagulazione.
Paracentesi in corso di ascite per una valutazione citologica, biochimica e microbiologica del liquido addominale. La sua utilità è per motivi sia diagnostici che terapeutici. Talvolta però viene eseguita solamente per diminuire la quantità di liquido ascitico in addome riducendo la tensione addominale.
TERAPIA
Appare evidente che in corso di tale patologia una corretta impostazione dietetica sia fondamentale con in generale un drastico cambio dello stile di vita. Vediamo le principali caratteristiche:
Abolizione dell’alcool;
Nelle fasi di cirrosi compensata cura dell’obesità, del sovrappeso e della sindrome metabolica (grasso addominale) onde raggiungere il peso ideale;
Se presente ottimizzazione del diabete;
Nelle fasi di cirrosi scompensata bisogna mantenere un’adeguata nutrizione – calorico-proteica – per evitare perdita di massa muscolare;
In caso di scompenso bisogna impedire il digiuno prolungato data la scarsa tolleranza a questa situazione con possibilità di comparsa di quadri di encefalopatia. L’ideale è fare più spuntini durante la giornata.
Utile usare anti-ossidanti come cioccolato, caffè, acido ascorbico;
Prudenza nell’assunzione dei farmaci ed in particolare degli antinfiammatori.
Le terapie farmacologiche riguardano in primis le cause che hanno provocato la cirrosi (epatiti alcoolismo ecc.). Durante la fase conclamata della malattia si interviene sulle complicanze che insorgono.
Varici esofago-gastriche: è importante impedire il sanguinamento per cui spesso si utilizzano dei beta-bloccanti non selettivi oppure si ricorre alla legatura elastica endoscopica. In caso di rottura si ricorre a farmaci vasoattiviper via endovenosa o sottocutanea, trasfusioni di sangue, antibiotici, legatura endoscopica d’urgenza e in casi estremi a un vero intervento chirurgico denominato shunt porto-sistemico intra-epatico trans-giugulare.
Encefalopatia epatica: come già specificato tale situazione è la conseguenza dell’arrivo al cervello di sostanze tossiche sfuggite al filtro del fegato. Il paziente può presentare una forma acuta che può portare rapidamente ad un quadro di coma ma in genere il quadro appare graduale e progressivo permettendo un intervento mirato. Importante individuare i fattori che hanno fatto precipitare la situazione di compenso come uso errato di farmaci, disidratazione, anemizzazione legata a perdite di sangue lungo il tratto gastro-intestinale, diete errate.
Il primo passo è reimpostare una corretta dieta. Ridurre le proteine animali come la carne a favore di quelle vegetali come i legumi.
Dal punto di vista farmacologico è opportuno ridurre la formazione di sostanze tossiche a livello intestinale con l’utilizzo del Lattulosio che è un disaccaride non assorbibile e di un disinfettante intestinale anch’esso non assorbibile come la Rifaximina.
Ascite: in corso di ascite la dieta deve essere rigorosamente iposodica.
Utile l’associazione di diuretici dell’ansa (es furosemide o torasemide) e di antagonisti dell’aldosterone (es canreonato di potassio o spironolattone). Talvolta lìascite diventa refrattaria ai diuretici per cui diventa necessaria effettuare periodicamente una paracentesi evacuativa (aspirazione del liquido addominale) a cui aggiungere l’infusione e.v. di Albumina. Nel caso che l’ascite subisca un’ infezione batterica con conseguente peritonite sarà utile un’ adeguata terapia antibiotica.
Trapianto di Fegato: nel caso di una cirrosi scompensata e irreversibile e nel caso di comparsa di un epatocarcinoma
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