FEGATO
Steatosi Alcoolica
Partiamo da un assioma fondamentale: l’alcool è un piacere e non una necessità. Coloro che vogliono conoscere come gli alcoolici vengono prodotti, possono vedere il portale degli alimenti dove vengono descritti le varie procedure che portano alla creazione del vino, della birra e dei super-alcoolici. Ricordiamo che l’assunzione di vino o birra (non i super-alcoolici) in quantità moderata presenta anche dei lati positivi:
Effetto benefico della digestione in quanto stimola l’appetito producendo un’ aumentata secrezione gastrica e quindi preparando lo stomaco ad accogliere il cibo;
Azione protettiva contro le malattie cardiovascolari in particolare grazie al vino rosso che presenta azione antiossidante(es resvetrarolo);
Azione antinfiammatoria sempre con l’utilizzo di vino rosso. Infatti i valori ematici dell’esame PCR(proteina c reattiva) nei soggetti che bevono il vino rosso è inferiore alla media.
La domanda principale è quanto alcool possiamo assumere per essere solo degli appassionati di questa bevanda. Al di là di tutte le formule o metodi di calcoli esistenti possiamo definire in modo semplice che il consumo moderato và fino ad uno, massimo due o tre bicchieri di vino o birra al giorno per gli uomini e al massimo uno o due bicchieri al giorno per le donne. Non usare mai distillati o liquori se non occasionalmente.
Nell’assunzione di alcool in modo eccessivo possiamo distinguere due forme:
Intossicazione acuta: si manifesta quando viene ingerita una quantità importante di alcool in un tempo breve. E’ un fenomeno sempre più frequente in particolare nei giovani.
Nelle forme lievi si limita, il giorno dopo, alla comparsa di una cefalea, nausea e inappetenza.
Nelle forme gravi dopo una prima fase di eccessiva euforia con esaltazione psico-fisica esagerata, nausea e vomito, segue una seconda fase di depressione psico-fisica con difficoltà al mantenimento dell’equilibrio, nistagmo, balbuzie, ipotermia fino a forme gravi di depressione respiratoria con relativo coma quando si assumono notevoli quantità di alcool in tempi brevi.
Intossicazione cronica: è legata ad una prolungata abitudine a bere alcool in quantità eccessiva. In una fase iniziale l’assunzione è legata ad una componente psicologica in cui il bevitore si sente euforico, sereno , sollevato dai problemi quotidiani per cui continua a bere per mantenere lo status quo. Nella seconda fase si manifesta un quadro prima di tolleranza per cui si tende ad aumentare sempre di più la dose assunta, poi compare un quadro di astinenza ovvero il paziente continua a bere perché quando smette si sente male provocando una grave compromissione fisica e contemporaneamente psichica legata all’ alterazione dei rapporti sociali.
Le complicanze fisiche di un uso eccessivo di alcool in sintesi sono:
Problemi di pressione alta ed aumento del rischio di insufficienza cardiaca o ictus;
Gastrite cronica che determina spesso riduzione dell’assorbimento in particolare delle vitamine del gruppo B;
Rischio di ipoglicemia grave dato che come vedremo l’alcol interferisce con il rilascio del glucosio nel fegato . Il problema si acuisce se il paziente è diabetico e utilizza insulina.
Disfunzione erettile nell’uomo o interruzione del ciclo mestruale nelle donne;
Osteoporosi;
Debolezza e paralisi dei muscoli oculari;
Disturbi neurologici come parestesie agli arti, perdita della memoria a breve termine, demenza.;
Aumentato rischio di alcuni tumori come quelli della bocca, della gola, del fegato, del seno, del colon;
Gravi danni epatici come la steatosi, epatite alcoolica, fibrosi e cirrosi.
Vediamo i meccanismi che portano a danneggiare il fegato. L’ argomento è molto complesso e mi rendo conto di non facile comprensione per le persone comuni ma è fondamentale per comprendere il danno provocato dall’alcool al fegato.
La trasformazione dell’alcool a livello epatico produce la formazione di sostanze tossiche che provocano un processo infiammatorio che si cronicizza. Probabilmente esiste anche una componente genetica altrimenti non si spiegherebbe perché alcuni consumatori di alcool non presentano una patologia epatica grave.
In genere le donne sono più sensibili all’alcool dei maschi probabilmente per una minore presenza di enzima per il suo metabolismo. L’alcool ha un elevato valore calorico(7Kcal per grammo).
Vediamo in sintesi il metabolismo dell’alcool il cui componente principale è l’etanolo (CH3-CH2-OH) molecola estremamente solubile in acqua e nei lipidi:
l’etanolo viene assorbito per diffusione semplice a livello dello stomaco (10%) e dell’intestino tenue (90%). Il suo assorbimento è più lento quando è presente del cibo nello stomaco perché si rallenta lo svuotamento gastrico. Per tale motivo se ne consiglia l’uso durante i pasti. La flora batterica , a sua volta, contribuisce ad arricchire la quantità di etanolo attraverso la fermentazione degli zuccheri introdotti con la dieta.
Della quota assorbita circa l’80-95% va al fegato per essere metabolizzata. Il restante 5-15% viene eliminato con il respiro, sudore e urine.
Una volta arrivato al fegato l’etanolo viene trasformato in acetaldeide sostanza molto tossica in quanto presenta un potente effetto ipnotico provocando anche diplopia e vomito. Viene metabolizzata grazie a tre enzimi:
Alcool-deidrogenasi (ADH):
E’ prodotta già a livello della parete gastrica in modo da ridurre l’assorbimento e quindi favorire il metabolismo epatico. L’enzima gastrico è presente in maggior concentrazione nei maschi. L’infezione da Helicobacter Pylori riduce la produzione gastrica di ADH.
Rappresenta l’enzima principale per il metabolismo dell’alcool ed è presente nel citosol della cellula epatica. Metabolizza, nel soggetto sano, il 90% dell’etanolo. E’ in grado di trasformare anche il metanolo in formaldeide(il metanolo è sostanza estremamente tossica presente purtroppo in molte bevande alcooliche di bassa qualità)
MEOS epatico: enzima microsomiale il cui enzima fondamentale è il citocromo P450 (CYP2E1). Metabolizza nel soggetto sano l’ 8% dell’etanolo; La sua azione principale è la metabolizzazione dei farmaci (es. il paracetamolo);
Catalasi: rappresenta l’enzima meno importante rispetto ai precedenti infatti metabolizza nel soggetto sano solo il 2% dell’etanolo.
L’acetaldeide viene a sua volta trasformata in acetato da un enzima mitocondriale chiamato Acetaldeide Deidrogenasi(ALD).
Entrambe le due precedenti reazioni sono di tipo ossidativo e necessitano per la loro attuazione di un coenzima chiamato NAD+(nicotinammide adenina dinucleotide)che nella sua azione ossidativa tende a ridursi in NADH e H+. Questo porta allo sbilanciamento del rapporto dei coenzimi NAD+/NADH con conseguente eccesso di H+ all’interno del citosol della cellula e riduzione del NAD+.
L’acetato grazie all’enzima acetato-CoA ligasi si lega al CoA utilizzando una molecola di ATP e portando alla formazione di Acetil-CoA. Questo può uscire dal fegato per raggiungere le masse muscolari e produrre CO2 e H2O oppure essere avviato al ciclo di Krebs, alla biosintesi di molecole complesse come gli acidi grassi tramite la formazione di Aceto-acetil-CoA o alla formazione di corpi chetonici;
Interessante è ricordare che sia l’ADH che l’ALD sono enzimi polimorfi ovvero esistono varianti alleliche che variano nelle popolazioni. Alcune funzionano poco tanto che nei Giapponesi esiste una scarsa capacità di metabolizzare l’alcool per cui gli effetti di un suo eccesso sono estremamente importanti.
Nel corso di un utilizzo cronico di alcool si manifestano le seguenti variazioni metaboliche:
Una modificazione profonda nella gestione del MEOS. Questo è un sistema inducibile, quindi capace di aumentare la sua attività in caso di aumentata richiesta; infatti avviene che la sua funzione aumenti anche di circa 6-7 volte diventando responsabile di circa il 50% del metabolismo epatico dell’alcool. L’induzione del MEOS provoca anche:
Un’alterazione del metabolismo dei farmaci con azione epatotossica di farmaci che ai normali dosaggi sono innocui;
Inattivazione di vitamine come la B1 che determina gravi alterazioni cerebrali;
Inattivazione ormonale con un quadro, nei maschi, di ginecomastia da estrogeni per inattivazione del testosterone;
Facilità di insorgenza dei tumori per maggiore stimolo alla cancerogenesi.
Una massiccia riduzione del NAD+ a NADH che provoca un calo dell’attività degli enzimi NAD+ dipendenti per cui si verifica in particolare:
Una diminuzione del piruvato con blocco delle neoglucogenesi e relativa ipoglicemia;
Un aumento del lattato che porta ad un quadro di acidosi lattica;
Il ciclo di Krebs è rallentato per cui l’Acetil-CoA viene convogliato in gran parte alla biosintesi di molecole complesse come gli acidi grassi, inoltre il suo accumulo porta ad ad eccesso di sintesi di corpi chetonici.
Il danno epatico provocato dall’alcool è legato in sintesi ad un deficit energetico dovuto ad un ciclo di Krebs rallentato e ad un ridotto metabolismo degradativo di tipo ossidativo degli acidi grassi mentre la loro sintesi appare aumentata. Questi meccanismi si manifestano in particolare a livello degli epatociti centro-lobulari che si trovano costantemente in una fase di ipossia(carenza di ossigeno) dato che ricevono prevalentemente sangue venoso. La conclusione finale è una necrosi ischemica centro-lobulare a cui segue, terminata la fase ipossica, una riperfusione con formazione di radicali liberi che provocano un’alterazione della permeabilità di membrana, nei segnali intracellulari, nella sintesi proteica e nel rilascio acuto di enzimi da parte dell’epatocita. L’acetaldeide in particolare determina sulla superficie dell’epatocita la formazione di neoantigeni i quali sostengono un processo infiammatorio e immunitario che automantiene il danno epatico anche se viene cessata l’assunzione di alcool.
Il quadro epatico da danno cronico da alcool è caratterizzato quindi dalle seguenti fasi:
Steatosi Epatica alcoolica: Sostanzialmente presenta un quadro di classica steatosi che non progredisce soprattutto se il paziente riduce l’assunzione dell’alcool. Purtroppo circa il 30% della steatosi alcoolica evolve verso una epatite. I dati sembrano in aumento considerando l’aumentato utilizzo nella popolazione di tale bevanda. E’ provocata da:
aumentato assorbimento di chilomicroni a livello intestinale in presenza di alcool;
aumentata lipolisi periferica soprattutto nei pazienti obesi;
come già precisato precedentemente da un ridotto metabolismo degradativo di tipo ossidativo degli acidi grassi a livello epatico mentre la loro sintesi appare aumentata.
Epatite cronica alcoolica: è il risultato di flogosi cronica a livello epatico che gradatamente porta a necrosi delle cellule e nel tentativo di rigenerazione crea una fibrosi.
Fibrosi alcoolica: stadio che evolve gradatamente e inesorabilmente alla cirrosi.
Cirrosi alcoolica: Quadro terminale con completo sovvertimento della struttura epatica e relativa sintomatologia grave.
La sintomatologia è abbastanza semplice:
storia di alcoolismo cronico;
dolori addominali generici;
nausea e vomito;
malessere generale con inappetenza e spesso dimagrimento;
epatomegalia, splenomegalia;
nelle fasi finali quadro clinico di insufficienza epatica terminale
La diagnosi è legata a una corretta anamnesi che evidenzia un quadro di assunzione cronica anomala di alcool:
Le indagini di laboratorio evidenziano valori alterati dei parametri epatici( GOT, GPT, GGT, Bilirubina, alterazione dell’Elettroforesi proteica, Emocromo non corretto,)
Una ecografia addome evidenzia un quadro che và dalla steatosi fino ad una cirrosi.
Utile talvolta eseguire TAC o RM addome ed eventualmente una biopsia epatica nelle forme più gravi.
La terapia consiste nella completa eliminazione dell’alcool e relativa disintossicazione sperando che questo avvenga nel momento in cui è ancora possibile una reversibilità del danno epatico.
Molto spesso si usa una terapia cortisonica per ridurre i fenomeni di flogosi epatica. Nel caso si arrivi ad un quadro cdi cirrosi la terapia è solo sintomatologica.
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